遗传系统将疤痕形成细胞转化为神经元，以恢复脊髓损伤后的运动

如果疤痕组织是脊髓损伤后修复过程的一部分怎么办？研究人员开发了一种遗传系统，可以将一些疤痕形成细胞转化为神经元，从而改善脊髓损伤的小鼠和大鼠的运动能力。

由基础科学研究所记忆和胶质科学中心主任 C. Justin LEE 和延世大学医学院教授 HA Yoon 领导的联合研究小组开发了 TRANsCre-DIONE，旨在选择性地将反应性星形胶质细胞转化为损伤部位的神经元。这些发现为脊髓修复提供了潜在的新方向，尽管这种方法尚未在人体中进行治疗测试。

使用疤痕形成细胞作为新神经元的来源

脊髓损伤会损害在大脑和身体之间传递信号的神经元。由于这些神经元的再生能力有限，损伤会导致运动和感觉的永久性丧失。

受伤后，称为星形胶质细胞的支持细胞变得活跃，并有助于在受损组织周围形成神经胶质疤痕。这种疤痕可以保护附近的组织并遏制损伤，但一些反应性星形胶质细胞也会造成一种使神经修复更加困难的环境。挑战在于靶向重塑细胞而不不加区别地影响执行基本或保护功能的星形胶质细胞。

以前将星形胶质细胞转化为神经元的方法通常依赖于与蛋白质 GFAP 相关的基因编码。但 GFAP 也存在于正常星形胶质细胞和一些神经祖细胞中。当星形胶质细胞变成神经元时，其活性也可能下降，从而扰乱转换过程。

TRANsCre-DIONE 通过双组分分子开关解决了这些问题。在小鼠中，该系统使用与 GFAP 和 Lcn2（一种炎症相关蛋白）相关的基因调控元件。两个信号必须在同一细胞中激活才能开启 Neurog2（一种促进神经元发育的基因）。当转换细胞身份时，独特的调节元件可维持 Neurog2 的表达。

这种设计旨在改善靶向性，同时即使在细胞开始失去其原始星形胶质细胞特征后也允许重编程过程继续进行。

改变的神经元帮助动物恢复运动

研究人员在小鼠和大鼠受伤两周后将 TRANsCre-DIONE 递送到脊髓损伤部位附近。在经过治疗的小鼠脊髓中，87% 的标记细胞表达了神经元标记。转化的细胞还表达与运动神经元相关的标记物，包括 Isl1 和 ChAT。

电记录显示，新神经元可以产生神经冲动并接收来自其他神经元的信号，这证明它们已经获得了功能性神经元特性。

接受治疗的动物在运动方面表现出显着改善。受伤八周后，接受重编程治疗的小鼠在九点运动量表上的平均得分达到了 3.88 分，而对照组的平均得分不到 1。接受治疗的小鼠还表现出比对照组更好的运动表现。

研究小组测试了新的神经元是否有助于这种发展。他们使用化学遗传学方法暂时抑制接受治疗的小鼠中改变的神经元的活动。当神经元沉默时，动物失去了一些恢复的运动功能。这证明新生成的神经元在恢复中发挥着积极作用。

HA Yoon教授表示：“TRANsCre-DIONE展示了在基础水平上重建神经回路的可能性，并提供了一种克服当前脊髓损伤治疗局限性的方法。如果这种方法成功转化为临床，这种方法可以帮助主动再生脊髓损伤而不保留剩余功能。”

研究人员还观察到星形胶质细胞反应性标记物减少以及受损脊髓组织结构的改善。附近细胞的变化表明，重编程可能有助于为修复创造更有利的条件，但这些效应背后的机制仍有待确定。

神经元的身份取决于周围组织

研究发现，相同的重编程因子 Neurog2 根据其分布位置产生不同的神经元特性。

在小鼠纹状体（参与运动的大脑区域）中，62% 的标记细胞表达神经元标记。大多数这些新生成的神经元都表达 GABA，这是该区域主要神经元类型使用的一种信号分子。相反，在受伤的脊髓中，改变的细胞表达与运动神经元相关的标记物。

研究人员还在食蟹猴的大脑中测试了 TRANsCre-DIONE 的改编版本。由于损伤相关信号传导因物种而异，灵长类系统将 GFAP 与 iNOS 而不是 Lcn2 关联起来。在对照组中，93.13%的标记细胞表达星形胶质细胞标记物GFAP，表明实验条件下星形胶质细胞的优先目标。 Neurog2 表达后，标记细胞表现出神经元标记物表达增加和星形胶质细胞标记物表达减少，支持非人灵长类动物神经元重编程的可行性。

注：灵长类动物实验是在大脑中进行的；它没有测试脊髓修复或运动恢复。

TRANsCre-DIONE不仅可以有效地应用于脊髓损伤，还可以有效地应用于多种神经系统疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森病和中风。星形胶质细胞可以直观地转化为神经元，我们希望这项技术能够走向实际应用，并有一天帮助创造一个让脊髓损伤的人能够再次站立的时刻。”

C. Justin LEE，基础科学研究所记忆与胶质科学中心主任

由于 TRANsCre-DIONE 作用于组织中已有的细胞，因此不需要移植外源产生的细胞。然而，在考虑临床应用之前，还需要进一步研究以确定其长期安全性、目标准确性和对神经回路的影响。

该研究“TRANsCre-DIONE 将疤痕形成反应性星形胶质细胞转化为功能性运动神经元”在线发表 实验与分子医学 2026 年 9 月 11 日。

来源：

基础科学研究所

期刊参考：

严 H., 和其他人。 (2026) TRANsCre-DIONE 将形成疤痕的反应性星形胶质细胞转化为功能性运动神经元。 实验与分子医学。 DOI：10.1038/s12276-026-01815-y。

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