USP15酶已成为治疗卵巢癌的潜在靶点

卵巢癌通常在扩散到身体其他部位后才被诊断出来，此时五年生存率低于 30%。标准治疗会对癌细胞和健康细胞造成严重损害，这使治疗更加复杂。但是，如果卵巢癌治疗更具体地针对癌细胞，对身体其他部位造成的伤害更小呢？马里兰大学巴尔的摩县 (UMBC) 的 Achyut Padmanabhan 实验室的新研究为新抗癌药物的潜在分子靶点带来了希望：USP15，卵巢癌细胞比正常细胞更依赖的一种酶。

生物科学博士学生 Ayokunnumi“Ayo”Ogunsanya 领导了这项工作，其中包括细胞和小鼠实验。结果表明，降低USP15水平具有一系列作用，使其成为新疗法的主要目标：它减缓癌细胞生长，防止癌细胞中的染色体在分裂过程中完全断裂（导致DNA损伤和细胞死亡），降低细胞迁移和侵入其他组织的能力，并使它们对常见药物更加敏感。研究结果发表于 9 月 17 日《分子治疗肿瘤学》杂志上，

一个偶然的发现

与大多数科学一样，这一发现源于偶然。作为贝勒医学院的博士后研究员，Padmanabhan 研究蛋白质 p53，其正常形式有助于预防肿瘤形成。编码 p53 的基因突变几乎发生在所有最常见和致命的卵巢癌病例中，并且在许多不同的癌症类型中都很常见。

帕德马纳布汉说：“通常情况下，你会认为突变会破坏肿瘤抑制因子的功能，就像关闭身体对癌症进展的自然刹车一样。”但实际上情况更糟，他解释道。三分之二的卵巢癌具有 p53 突变，将其制动功能转变为粘性加速器：突变的 p53 会加速癌症进展，并使其在细胞中的持续时间比正常情况更长。

在进一步的研究中，Padmanabhan 发现 USP15 酶可以稳定特定的 p53 突变，从而放大其对癌症进展的影响。 USP15 的功能提供了一个线索：它去除附着在蛋白质上的小分子“标签”，给它们贴上降解标签。因此，当周围存在大量突变蛋白时，被标记为要破坏的突变蛋白就会减少。当 Padmanabhan 于 2019 年返回 UMBC 担任助理教授时，他开始探索 USP15 可以发挥哪些更广泛的作用。

Ogunsanya 于 2021 年加入 Padmanabhan 实验室，并将探索 USP15 在卵巢癌中的作用作为她博士学位的重点。 “我对这些发现感到非常兴奋，因为它们提供了关于 USP15 如何促进卵巢癌进展的新见解，”她说。

强化故事

重要的是，敲低 USP15 可以使癌细胞对最常见的卵巢癌治疗药物卡铂以及用于治疗一系列癌症的有毒药物紫杉醇和阿霉素敏感。由于USP15较少，这些药物较低剂量即可达到相同的治疗效果，且毒性较小。

然而，得出结论并不总是那么简单。

我们最初的一些发现并不符合我们的预期，因此我们重复实验并从多个角度解决问题。额外的实验强化了这个故事，让我们对结果更有信心。”

Ayokunnumi “Ayo” Ogunsanya，生物科学博士学生

例如，在 USP15 减少的情况下，通常跟踪细胞生长（发出癌症进展信号）的分子会上升而不是下降。在进一步的研究中，研究小组发现了一种与细胞分裂相关的不同分子，这种分子被减少了。这种组合表明，在 USP15 较低的情况下，癌细胞仍在生长，但难以成功分裂。这使他们发现癌细胞在细胞分裂过程中无法正确分离其复制的染色体。