维克森林大学医学院的科学家们发现了 SIRPα 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的一个先前被低估的作用，表明该蛋白质有助于癌细胞在到达大脑的过程中存活下来并形成转移性肿瘤。
研究发现SIRPα不仅能调节免疫细胞，还能调节癌细胞。在临床前模型中，SIRPα 的增加与更大的转移行为相关，而其抑制则减少了脑转移病灶。
这些发现与 TNBC 尤其相关，TNBC 是一种缺乏三种常见靶向受体的侵袭性乳腺癌亚型。 TNBC 脑转移是一项重大的临床挑战，治疗选择非常有限。
“脑转移的生物学原理很复杂，我们迫切需要更好的方法来预防和治疗它。我们的研究结果表明，SIRPα 有助于肿瘤细胞变得更具攻击性，并以帮助这些细胞生存的方式改变大脑环境。”
David Soto-Pantoja 博士，维克森林大学医学院癌症生物学副教授。
SIRPα是什么？
SIRPα 一种细胞表面蛋白，以其在免疫调节中的作用而闻名。它与 CD47 的相互作用是信号系统的一部分，该系统涉及控制免疫细胞是否识别它们遇到的细胞并对其做出反应。
维克森林大学的研究表明，SIRPα 也可能在 TNBC 细胞内发挥作用，影响线粒体动力学、癌细胞运动和周围的肿瘤环境。这种区别很重要，因为它拓宽了研究蛋白质作为治疗靶点的生物学原理。
为什么这对于早期药物发现很重要？
这项工作的潜在意义似乎在于 SIRPα 的作用。
SIRPα 传统上因其在免疫细胞中的作用及其与 CD47 的相互作用而引起人们的关注，CD47 是癌细胞可以利用的一种途径来逃避免疫监视。先前对该通路的研究主要集中在破坏这种相互作用，以使肿瘤细胞对免疫系统更容易看到。
这项新研究提出了另一种可能性，即 SIRPα 可能具有直接的、癌症固有的作用。
研究人员发现，高水平的 SIRPα 改变了 TNBC 细胞中的线粒体行为。线粒体通常被描述为细胞的动力源，但它们也会影响信号传导、新陈代谢和细胞存活。
在这项研究中，SIRPα 的增加促进了线粒体分裂，即线粒体分裂成更小的结构。研究人员通过 SHP2/Erk/Drp1 信号通路将这一过程与更大的癌细胞运动性和转移潜力联系起来。
这创造了一个潜在有用的药物发现假设：干扰 SIRPα 可以影响癌细胞，而无需仅仅依赖于改变免疫细胞的行为。
两部分机制
研究人员发现了 SIRPα 影响转移性癌细胞周围环境的证据。
高 SIRPα 增加了纤连蛋白的产生，纤连蛋白是一种细胞外基质蛋白，有助于在细胞之间提供结构支持。在大脑中，纤连蛋白与小胶质细胞的变化有关，小胶质细胞是免疫细胞，是大脑防御系统的一部分。
反复接触纤连蛋白可以减少小胶质细胞的炎症，并且无法对癌细胞产生有效的反应。结果是一个潜在的两部分机制：SIRPα 具有扩散肿瘤细胞的能力，同时帮助创造一个大脑免疫系统难以消除的环境。
“最有趣的发现之一是肿瘤细胞似乎削弱了大脑的免疫细胞反应，”索托-潘托哈博士说。 “这为癌细胞的生长和生存创造了更有利的环境，而 SIRPα 在此过程中发挥着重要作用。”
这对研究人员意味着什么？
该研究为除现成治疗之外的后续工作提供了多种选择。
研究人员使用人类乳腺癌数据集和患者肿瘤样本，以及涉及癌细胞、免疫细胞和线粒体的实验室实验。他们还使用了乳腺至脑转移的临床前模型。在这些模型中，下调或抑制 SIRPα 可以减缓肿瘤生长，减少脑部癌症，并延缓脑转移的发展。
对于早期药物发现，关键问题包括是否可以靶向 SIRPα 以避免对正常免疫功能产生不良影响，对该蛋白的抑制是否可以到达相关肿瘤位点，以及其癌症内在作用和免疫作用是否可以分离或一起使用。
接下来会发生什么？
维克森林大学团队计划研究 SIRPα 在癌细胞中如何发挥作用以及是否可以安全地靶向它。另一个令人感兴趣的话题是 SIRPα 抑制是否可以与现有的免疫疗法或其他治疗 TNBC 脑转移的疗法相结合。
癌症研究的方向是一致的，即致力于了解肿瘤细胞与其周围微环境之间的相互作用，而不是孤立地治疗癌细胞。
对于研究该领域的研究人员来说，重要的后续步骤是在其他模型中进行验证，阐明将 SIRPα 与线粒体裂变联系起来的分子途径，并进一步测试靶向该蛋白质是否可以产生有意义的治疗效果而不会产生不可接受的毒性。
要点
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SIRPα 可能具有双重作用 – 改变大脑的免疫环境有助于 TNBC 细胞变得更具转移性。
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线粒体是以下机制的一部分： SIRPα 的增加通过涉及 SHP2、Erk 和 Drp1 的信号传导促进线粒体裂变。
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免疫微环境也发生变化—— SIRPα 与纤连蛋白增加和小胶质细胞炎症活性降低相关。
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目标还不是治愈方法—— 目前证据是初步的，需要进一步验证。
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找到毒品的机会 – 靶向 SIRPα 可以影响癌细胞行为和免疫耐受，为未来的组合方法奠定了基础。
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