癌症相关的 DNA 变化可能在诊断前几年就出现在血液中

在癌症诊断前数年收集的存档血液样本为研究人员提供了难得的机会来检查循环DNA中的分子变化是否早在疾病临床诊断之前就出现了。

研究：诊断前血浆游离DNA可在临床检测前长达八年揭示前列腺癌和乳腺癌风险的早期特征

该杂志最近的一项研究 细胞基因组学 全基因组无细胞脱氧核糖核酸（游离DNA）甲基化模式可能有助于在诊断前几年对癌症风险进行分层，前列腺癌的早期诊断性能比乳腺癌更强。特别是，尽管乳房增大标志物因疾病亚型和阶段而异，但沉默子甲基化有助于在临床检测前长达八年对前列腺癌风险进行分层。

那些被归类为高风险的人在随访期间前列腺癌诊断率高出 3.55 倍，而相应的乳腺癌估计高出 2.3 倍。然而，乳腺癌的结果是不确定的，并且没有达到统计显着性的保守阈值，这表明血浆 cfDNA 甲基化可能具有癌症风险分层的潜力。

癌症的早期发现有助于及时治疗并改善患者的治疗结果和生活质量。早期癌症比已扩散到其他组织和器官的晚期癌症更容易治疗。在临床诊断之前识别癌症风险较高的个体的策略可能有助于早期评估和干预。

关于该研究

在本研究中，研究人员调查了监管是否游离DNA 乳腺癌和前列腺癌风险的甲基化信号可以在临床诊断前数年检测到。他们分析了 491 个血浆样本，并使用机器学习来预测甲基化信号。样本是从诊断前两周至九年内患癌症的参与者身上采集的。总共有 171 个样本取自患有乳腺癌的个体，93 个样本取自随后患上前列腺癌的个体，227 个样本取自无癌症对照者。

为了进行分析，该团队将安大略省健康研究联系起来（职业健康与安全）将超过 40,000 个人的数据记录到加拿大癌症登记处的健康记录中。这有助于识别在研究开始时未患癌症但后来患上癌症的参与者，并选择与性别、年龄、采样周期、生活方式和健康因素（如饮酒和吸烟）相匹配的对照。

研究人员证明游离DNA 免疫沉淀测序（cfMeDIP-seq）探索甲基化组。排除免疫沉淀效率差或文库复杂度低的样品后，差异甲基化区域（DMR）评估了基因组区域的富集情况。

该团队使用一个发现数据集训练逻辑回归模型，该数据集由 70% 年龄匹配的未患癌症参与者和研究开始五年内诊断出患有癌症的参与者组成。他们调查了游离DNA 甲基化标记物可以区分患有乳腺癌或前列腺癌的个体，包括基线后九年内诊断出的个体。

为了评估普遍性，研究人员探索了游离DNA 外部数据集中的甲基化谱，包括前列腺癌、头颈鳞状细胞癌（头颈部鳞癌）、非癌症对照者和来自安大略省癌症靶向核酸评估的晚期乳腺癌参与者（辛烷值）学习。他们比较了预诊断游离DNA DMR 与基因组脱氧核糖核酸 (基因组DNA来自前列腺的数据（n = 502）和乳房（n = 846) 癌组织、邻近正常组织和外周血白细胞 (PBL）

结果

前列腺癌的平均诊断年龄为 66 岁，乳腺癌的平均诊断年龄为 60 岁。 I期和II期前列腺肿瘤分别占病例的28%和52%，Gleason评分6和7分分别占32%和52%。在乳腺癌组中，I 期肿瘤占病例的 68%。

这 DMR 通常映射到调控区域和重复序列。 38% 到 51% 之间存在重叠的增强子、启动子或沉默子，而 61% 到 86% 则出现在重复序列中。其中 DMR, 脱氧核糖核酸甲基化模式与癌症组织和免疫细胞中观察到的相似。特别是，研究小组发现涉及肿瘤坏死因子α（α.肿瘤坏死因子-α) 和白细胞介素-2 (白细胞介素2)-信号转导子和转录激活子 5 (统计5) 发信号游离DNA 来自两个癌症组。

在游离DNA DMR 从患有前列腺癌的参与者中，观察到雷帕霉素的机制靶点富集（米托）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、克尔斯滕大鼠肉瘤病毒（克拉斯）和 p53 信号通路。这游离DNA DMR 显示乳腺癌参与者的 p53 富集，脱氧核糖核酸修复和缺氧途径。

甲基化信号游离DNA 沉默区域可以对未来前列腺癌的风险进行分层，在调整年龄、饮酒和家族史后，高风险个体的风险增加了 3.55 倍。尽管增强子高甲基化可以适度预测乳腺癌，但这些变化是晚期疾病的强烈特征。在保留测试集中，乳腺癌高风险组的风险是低风险组的 2.3 倍，但估计值不精确，未达到统计显着性的传统阈值。

诊断前血浆游离DNA DMR 该队列显示出差异甲基化 CPG 与大块癌组织中的位点相比 PBL但在相关正常组织中也发现了许多信号，可能反映了组织起源或免疫细胞生物学。前列腺特征还可以检测已确定的局部和转移性疾病，而乳房特征可以检测晚期乳腺癌。使用职业健康与安全根据 0.15 和 0.40 的截断值，高风险组中前列腺癌和乳腺癌的八年癌症发病率分别为 11.3% 和 6.2%，而每个低风险组中的发病率为 1.8%。

对于预诊断乳腺癌，实现了增量分类 AUROCs 发现集为 0.62，保留测试集为 0.58。对于已确诊的晚期乳腺癌，奥罗克与案例相比为 0.87 职业健康与安全与没有乳腺癌的对照和 0.94 个外部非乳腺癌样本相比。针对前列腺癌的预诊断，基于前 100 种生物标志物游离DNA 消音器 DMR 已达成 AUROCs 发现集为 0.78，测试集为 0.73。

作者指出了一些局限性，包括罕见癌症亚型的样本量较小、对照组的随访结果存在差异，以及缺乏用于风险模型前瞻性验证的独立外部队列。

总的来说，研究结果表明血浆是无细胞的脱氧核糖核酸与未来乳腺癌和前列腺癌相关的分子特征可能会在临床检测前几年就被揭示，并对前列腺癌进行强有力的诊断前风险分层。如果在大型独立前瞻性研究中得到验证，这些方法最终可以补充现有的乳腺癌筛查和风险评估策略。游离DNA 该测试是乳房X光检查的辅助手段，而不是替代方法。