礼来公司临床生物标志物和诊断高级副总裁 Nino Ciresi（医学博士、理学硕士）与临床负责人执行编辑 Abby Proch 之间的对话
基于血液的生物标志物——尤其是 P-tau217——可以通过将测试从专门的、昂贵的程序转向更快、更容易的抽血来重塑阿尔茨海默病的诊断。
在本次问答中，礼来公司的医学博士、理学硕士 Nino Sireci 讨论了阿尔茨海默病的诊断现状，以及礼来公司与罗氏诊断公司合作开发基于血液的生物标志物测试，以帮助诊断和根除阿尔茨海默病的病理。 Sireci 还描述了 ANCHOR-AD 和 TEACH-AD 试验的目标，这两项现实世界的证据研究旨在更好地了解随着时间的推移 P-tau 升高意味着什么，以及指南如何建议临床医生在初级和二级护理环境中如何根据血液检测结果采取行动。
临床负责人：目前阿尔茨海默病的诊断情况如何？
尼诺·切雷西： 阿尔茨海默病的诊断领域发展得非常快。当我在医学院时，你根据症状诊断阿尔茨海默病。然后尸检得出了正确的诊断。 2000 年代初，我们开始开发 PET 示踪剂，目前可用于检测大脑中的淀粉样蛋白和 tau 沉积物。我们第一次能够真正看到体内的病理学。这使我们能够从基于症状学和临床特征的星云诊断转向成像方法，这种方法很好，但由于示踪剂的存在，昂贵、耗时且无效。
现在，10 或 15 年后，我们在血液中看到了蛋白质生物标志物。我们开始专门研究淀粉样蛋白和不同版本的淀粉样蛋白，然后很快转向磷酸化 tau 蛋白。现在该领域正朝着磷酸化 tau217 或 P-tau217 方向发展。一旦我们开始将这些基于血液的生物标记物用于适当的患者，他们将更容易获得诊断和潜在的下游治疗或疗法。事实上，FDA 现已批准两项 P-tau217 血液检测，以帮助诊断 AD 病理。
P-tau217 血液检测的竞争格局如何？
礼来公司参与了针对这些蛋白质的抗体的早期开发，但我们并不是唯一的开发者。 Lily 在这里展示的是生态系统的一部分。我们还应该说，我们正在与罗氏诊断公司一起开发诊断方法。
目前，有两项 FDA 批准的 P-tau217 测试，分别来自 Fujirebio 和 Roche Diagnostics。我们还知道，其他供应商正在该领域开发 FDA 授权的 P-tau217 测试，希望针对水平较低、无认知障碍的患者群体。我还要补充一点，FDA 还批准了其他针对不同类型 P-tau 的测试。
是什么引发了 P-tau217 分离？
其在等离子体中的性能特点。我们讨论生物标志物的两个用例：规则加入和排除。如果您的生物标志物呈阳性，我们可以说您患有这种疾病吗？这就是规则。如果您的生物标志物呈阴性，您能自信地说自己没有患这种疾病吗？这就是排除的情况。这种置信度通常是通过检测 AD 病理的生物标志物的阳性和阴性预测值来衡量的。 P-tau217 可以同时执行这两项操作，但是，这些都不是独立的测试。临床医生仍应将其与其他临床评估结合使用。
一般来说，血液生物标记物的优点是您可以在体检时抽取它。你已经 65 岁了，你有早期认知症状，这可能不是正常的衰老。血液测试加快了诊断过程。
理论上，一旦这些生物标志物得到广泛使用，它们应该会缩短在疾病过程的早期进行诊断和识别患者所需的时间。
您的 ANCHOR-AD 专注于研究 P-tau217 的真实世界证据 诊断 哪些类型的患者资料最适合您的入组策略？
ANCHOR-AD 研究旨在填补有关尽管存在早期认知障碍但 P-tau 水平升高的患者自然病史的证据空白。我们问：“随着时间的推移，他们会发生什么？”该试验以及纵向随访的价值在于它正在广泛的患者类型和种族中实施。它旨在回答有关 P-tau 升高意味着什么以及不同测试中不同值意味着什么等非常基本的问题。
P-tau217 最令人兴奋或最有趣的是什么？ 测试？
事实上，药物开发科学比诊断学发展得更快也就不足为奇了。我们正在追赶。最重要的是，临床实践与诊断和药物开发相去甚远。我们有淀粉样蛋白靶向疗法，我们有抗炎疗法，我们有血管疗法，我们有我们采取的各种方法。我们有针对这种病理学的抗体穿梭机，但诊断有点拖延。所以，我们现在正处于赶上诊断的阶段，而且进展得非常快。
我非常接近礼来公司的 TEACH-AD 研究，该研究正在调查这种 P-tau 生物标志物在初级和二级护理中主观抱怨认知能力下降的患者中的使用情况。患者刚刚开始注意到一些小现象，这可能不是正常的衰老。他们的医生安排了检查，收到结果，然后我们看看他们下一步做什么。这是关键。
也许进行血液检查可以提醒医生进行认知评估。如果我们给医生一个测试，然后他们把测试交给病人，他们会用答案做什么？
我们还有一个很好的控制臂，但不称为控制臂。它们是通过医疗记录进行计算机模拟的。那么，当医生使用这项测试时，他们对有主观认知问题的患者与没有接受测试的患者有什么不同的做法呢？这对于回答以下问题有很大帮助：在如此早期的环境中使用此测试是否有价值？
在医生和卫生系统充分准备好根据结果采取行动之前引入基于血液的生物标志物检测有哪些风险？
最大的危险是，在没有临床背景、咨询和后续措施的情况下，孤立地解释测试结果，让患者了解其含义和含义。基于血液的生物标志物应纳入周到的护理途径，支持适当的诊断测试、转诊选择，并在需要时为患者和护理伙伴提供支持。
如果 TEACH-AD 显示 P-tau217 测试可以改变提供者的行为，那么它会是什么样子？
提供者行为的改变看起来就像临床医生使用 P-tau217 血液检测作为一种实用的、无创的工具，可以帮助在疾病进展的早期发现疾病，此时干预、计划和护理协调可以产生最大的影响，开始与有症状的患者进行对话并进行转诊。
那么，如果提供者的行为以这种方式得到改善，您如何确保使用该测试成为此类患者的标准护理？您如何将其纳入提供商决策中？
随着 P-tau217 血液检测获得广泛的临床接受和采用，将这些进步转化为日常临床实践对于早期症状性阿尔茨海默病检测非常重要。改善这些患者的治疗结果需要更多的教育、更早的筛查以及加强医疗保健系统内的合作。
关于专家：
Anthony“Nino”Ciresi 医学博士是礼来公司临床生物标志物和诊断开发高级副总裁。他是一名经过委员会认证的临床病理学家和执业分子病理学家。在加入 Loxo@Lilly 之前，他曾担任哥伦比亚大学病理学和细胞生物学助理教授以及哥伦比亚医学中心个性化基因组医学实验室的医学主任。
他曾在分子病理学协会 (AMP) 战略委员会和经济事务委员会、美国病理学家学院 (CAP) 病理编码核心小组以及美国医学会 (AMA) 分子病理学咨询小组中担任新代码和定价副主席。
Ciresi 博士获得纽约大学化学学士学位、约翰霍普金斯大学医学院医学学位以及哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院生物统计学硕士学位。他在哥伦比亚长老会医院完成了临床病理学住院医师实习，担任总住院医师。
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