< పరిశోధన బృందం. ఎగువ ఎడమవైపు (వృత్తాకారంలో): ఫెరియో బ్రాహ్మణ, ఒక మాస్టర్ >
应该调节哪些基因来引导干细胞朝向所需的细胞类型或调节免疫细胞的炎症反应？韩国的一个研究小组开发了一种通用计算框架，该框架可以识别通过一次临时干预将细胞引导至所需状态所需的关键目标，而无需永久改变其基因。
韩国科学技术院（校长 Bae Choongsik）于 9 月 23 日宣布，由生物与脑工程系 Kwang-Hyun Cho 教授领导的研究小组开发了 NUDGE，这是一种利用现有动态调节细胞通过最小、短暂的干预将细胞命运引导至所需方向的基础技术。
重定向细胞命运的技术作为治疗不明疾病和开发再生医学的关键工具而引起了人们的关注，因为它们可用于将干细胞分化为具有特定功能的细胞，或将患病或衰老的细胞恢复到接近正常的状态。例如，分化是指成为具有不同功能的特定细胞类型的过程，例如心肌细胞或神经元。
< మూర్తి 1. సెల్ ఫేట్ రెగ్యులేషన్ కోసం తాత్కాలిక vs శాశ్వత నియంత్రణ ఫ్రేమ్వర్క్లు >
然而，现有的控制细胞命运的方法主要依赖于永久性干预，例如将特定基因锁定在“开”或“关”状态。尽管这种方法可以产生所需的细胞状态，但它有局限性。它降低了可塑性，即细胞适应未来环境变化的灵活性，并且还可能导致自然界中不存在的异常细胞状态。
研究小组设计了一种新策略，让细胞通过瞬时刺激达到自己的状态，而不是强迫细胞进入静止状态。这种机制将细胞内现有的基因调控动态推向目标方向，短暂地清除堵塞的通道，让水找到自己的出路。
NUDGE（基因调控网络自然动力学控制）是该团队开发的一项技术，使用计算逻辑模型来检查细胞中的关键基因如何相互影响，并确定细胞最终将达到什么状态。它在数学上分解了描述这些遗传相互作用的逻辑函数，以确定将细胞从当前状态转变为所需状态所需的最小调节因素组合。
< Figure 2. NUDGE దరఖాస్తు యొక్క దశలు >
例如，如果目标是将干细胞分化为心肌细胞，NUDGE 就充当“最小干预的蓝图”，确定哪些分子靶标应被短暂激活或抑制。
该框架的一个关键优势在于，其精确方法在数学上得到保证，可以识别导致模型中所需表型的所有最小调节组合。该团队还提出了一种有效的近似方法，将框架扩展到大规模分子网络。
NUDGE 的作用不仅仅是确定要触发哪些因素。它还可以分析兴奋的细胞遵循哪些路径来达到目标状态，以及达到目标状态后维持该状态的稳定性，从而可以预测在转变过程中是否可能出现意外状态。
研究人员评估了 63 个已发表的生物网络模型的永久调控，其中固定单个节点足以实现目标表型； 55 表现出可塑性降低或没有来自不受限制的网络的吸引子。另外，对于 69 个大型生物网络中的 552 个控制问题中的 90% 以上，NUDGE 的近似实现了小于 0.01 的平均干扰误差。误差测量具有不良表型的模拟复合状态的分数。 NUDGE 发现，对于每个问题，从三种方法中汇总出的最小规模、无错误的干预措施的平均率为 83%，而 IBMFA 为 59%，LDOI 为 53%。
为了评估 NUDGE 对真实生物现象的描述效果，研究人员将其应用于三个不同的过程：心肌细胞分化、参与过敏反应的肥大细胞的命运决定，以及巨噬细胞（一种免疫细胞）向抗炎状态的转化。
在心肌细胞分化中，该框架再现了一种已知模式，其中 MESP1（一种对心脏发育和再生很重要的基因）在分化早期短暂活跃，但在成熟心肌细胞中不活跃。该模型展示了涉及 MESP1 和另一个调控靶标的单一瞬时干预如何在不保持 MESP1 持续活跃的情况下指导分化。
研究小组确定 GATA2 和 GATA1 是肥大细胞形成过程中细胞命运的关键调节因子。在巨噬细胞模型中，研究小组设计了单次时间干预的最佳策略，包括使用 IL-4 诱导抗炎 M2 状态，同时保留炎症和抗炎表型之间以及 M2 亚型之间转换的能力。
该技术的重要性在于提供了一个通用框架，该框架可以确定如果网络的无约束动态中存在具有所需表型的稳态，则单个瞬时干预可以将细胞驱动到所需状态。正常干细胞分化为特定细胞类型（例如心肌细胞）有望广泛应用于使患病或衰老细胞正常化、再生受损组织、调节免疫反应以及设计使癌细胞恢复到接近正常状态的癌症逆转疗法。
< మూర్తి 3. NUDGE యొక్క పనితీరు పోలిక >
Cho教授说：“NUDGE并不是一种仅限于将特定细胞恢复到健康状态的技术，而是一种通用的细胞控制技术，通过最小的刺激引导细胞从当前状态达到期望的状态。”他表示，该技术可以作为设计干细胞分化、衰老、自身免疫性疾病、再生医学和癌症逆转治疗等新控制策略的基础工具。
该研究由韩国科学技术院生物与脑工程系硕士学位的费里奥·布拉马纳（Ferio Brahmana）和博士生科尔宾·霍珀（Corbin Hopper）共同完成，两人共同第一作者，博士生李吴江为共同作者。研究结果于 9 月 14 日在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上。
论文标题：揭示自然动力学对细胞命运的最小控制，
DOI：10.1073/pnas.2604777123
这项工作得到了韩国政府科学和信息通信技术 (ICT) 部的支持（RS-2023-NR077224、RS-2024-00405360、RS-2025-17652976 和 2025-176529710， 3A4I4103A4I4103A4I424103A4I424103A4I424103A4I424103A4I424102024724204294720429472042942420420 24202420242047204204204294294204202472042042942042042042042942042042042042042020202020202024 [Bio & Medical Technology Development Program]）还得到了韩国痴呆症研究项目拨款、韩国卫生福利部、科学和信息通信技术部 (RS-2025-02264017) 以及韩国科学技术院 (KAIST) 量子+X 融合研发项目和 KAIST30 Grand 30 项目的支持。
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