由德克萨斯儿童邓肯神经学研究所 (Duncan NRI) 和贝勒医学院领导的研究发现了一种罕见的基因突变，该突变会导致一种新发现的神经发育障碍。这一发现为以前未被认识到的家庭发育挑战提供了潜在的解释，并揭示了可能指导未来治疗研究的生物学途径。
发表在的一项研究 美国人类遗传学杂志描述了六个没有血缘关系的孩子具有相同的罕见突变 BMPR2帮助发送细胞生长和发育所需信号的基因。五名儿童患有影响运动和言语或语言的整体发育迟缓，四名儿童被诊断患有自闭症谱系障碍，一些儿童出现癫痫、焦虑或多动症。
在多个不相关的孩子中发现相同的基因变化是一个重要线索，但它并没有告诉我们这种变化如何影响大脑发育。通过在果蝇中重现人类变体，我们能够证明这会将关键的发育信号推向超速状态，并在神经系统中产生变化。”
山本慎也博士， 通讯作者, Duncan NRI 首席研究员、贝勒大学分子与人类遗传学和神经科学系副教授
BMPR2 作为细胞表面的受体。通常，当信号分子到达时，它会做出反应，然后帮助向细胞发送精心定时的指令。这些信号是骨形态发生蛋白（BMP）通路的一部分，该通路在整个身体（包括大脑发育）中发挥着重要作用。
已知降低 BMPR2 活性的突变会导致肺动脉高压，这是一种影响肺部血管的严重疾病。本研究中发现的变体以相反的方式发挥作用。它不会削弱该基因的活性，而是过度激活 BMPR2 受体——即使在没有正常信号的情况下也是如此。科学家称其为功能获得变体。
该研究始于患有神经发育疾病的儿童的遗传数据。团队发现了同样的事情 BMPR2 六个无血缘关系的孩子的变异。至少在五年内，这种变化是自发发生的，而不是从父母那里继承的。由于这种变异很罕见，而且后代具有重叠的神经发育症状，研究人员转向成熟的果蝇来研究与人类神经系统疾病相关的基因，以测试这种变异是否有害。
载人苍蝇 BMPR2 该变体表现出更高的 BMP 信号传导和异常的神经系统发育。当该变体在神经元中活跃时，果蝇会形成许多称为突触的连接（照片）。当它在大脑中称为神经胶质细胞的支持细胞中活跃时，它会导致信号传导更加强劲，并产生深远的发育影响。这些发现表明几种类型的脑细胞导致了这种情况。
该团队还测试了贝勒医学院药物发现中心开发的两种实验化合物。在离体果蝇组织中，两种化合物均减少了由该变体引起的过度 BMP 信号传导。这些结果提供了早期证据，表明过度活跃的通路可能受到调节，尽管在考虑对患者进行任何治疗之前还需要进行更多的研究。
“这些化合物是研究工具，而不是可供临床使用的治疗方法，”山本说。 “然而，减少活体模型中异常信号传导的能力为我们提供了一个起点，探索该途径是否最终可以安全地被靶向，”主要作者、山本博士实验室的博士后研究员 Jung-Wan Mok 博士说。
研究拓展了科学家的理解 BMPR2。他们表明，同一基因的不同变化可能会导致截然不同的情况，具体取决于它们是减少还是增加基因的活性。这种差异对于基因诊断和决定哪种治疗策略合适很重要。
研究人员指出，这项研究仅涉及六名儿童，并依靠果蝇来研究其生物学机制。未来需要对哺乳动物细胞和模型进行研究，以更好地了解该变异如何影响发育中的人类大脑，识别最容易受到过度信号传导影响的脑细胞，并评估可能的治疗方法。
Carrie L. Welch、Haley A. Dostalik、Ji Tan、Ariel Brautbar、Maria Descartes、Erica T. Gray、Alejandro Iglesias、Scott D. McLean、Morgan Nutter、Olivia Daugherty、Amber Shentrup、Ingri Begtrup 以及本文的其他贡献者。 Damian W. Young、Martin M. Matzuk、贝勒医学院精准医学模型中心、Oguz Kanka、Michael F. Wangler、Hugo J. Bellen 和 Wendy K. Chung。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、德克萨斯儿童邓肯 NRI、波士顿儿童医院、哈佛医学院、乔·迪马吉奥儿童医院、戈利萨诺儿童医院、范德比尔特健康中心、哥伦比亚大学欧文医学中心和 GeneDx。
这项工作主要得到了美国国立卫生研究院贝勒医学院精准医学模型中心、波士顿儿童医院智力和发育障碍研究中心以及哥伦比亚大学自闭症卓越中心的支持。作者还感谢受影响个人及其家人的参与。
来源：
德克萨斯儿童医院
期刊参考：
莫克，J.-W.， 和其他人。 (2026) BMPR2 中一种罕见的复发性功能获得性变异会导致人类和果蝇的神经发育表型。 美国人类遗传学杂志。 DOI：10.1016/j.ajhg.2026.08.019。
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